Regulação do ciclo celular

Pontos de checagem do ciclo celular

A progressão de uma célula ao longo do ciclo celular, isto é, sua passagem pelas fases G1, S, G2 e mitose, dependendo de fatores externos e internos à celular. Em geral, as células precisam ser estimulados a se dividir por substancias denominadas fatores de crescimento celular. Mesmo na presença desses fatores, certas células só duplicam o DNA quando atingem um tamanho mínimo, necessário à produção das células-filhas viáveis. Mesmo que essas duas condições sejam atendidas, o ciclo celular pode ainda ser interrompido em determinados momentos, por exemplo, caso ocorram danos ás moléculas de DNA. Os pontos específicos do ciclo celular, em que a célula "decide" se o prossegue ou não, são chamados pontos de checagem.

O principal ponto de checagem do ciclo celular ocorre no final da fase G1. Se, nesse momento, não estiverem presentes os fatores de crescimento necessários, a célula entrará em G0 em vez de entrar em S, e poderá permanecer longo tempo nesse estágio, sem se dividir. Como mencionamos anteriormente, os fibroblastos da pele permanecem em G0 até a ocorrência de um ferimento, por exemplo. Nesse caso, sua proliferação é estimulada por fator de crescimento liberado pelas plaquetas sanguíneas. Esse fator atinge os fibroblastos da vizinhança da lesão, levando-os a duplicar seu DNA e a se dividir, originado novas células que atuam na cicatrização do ferimento.

Além do ponto de checagem no final da fase G1, há outros mecanismo sinalizadores que fazem com que os eventos do ciclo ocorram em uma sequência  definida e coordenada. Por exemplo, é fundamental que a célula só começa a se dividir depois de ter completado a duplicação dos cromossomos. Se isso não ocorresse, as células-filhas receberiam cópias incompletas dos cromossomos da célula-mãe.

Importância da divisão celular

Porque as células se dividem?

Neste exato momento, centenas de milhares de células em seu corpo estão se reproduzindo: células de epiderme multiplicam-se para repor continuamente as que morrem e cujos restos formam a camada córnea da pele; unhas e cabelos crescendo graças à incessante formação de novas células em suas bases; na medula de certos ossos, células se multiplicam para originar hemácias e leucócitos do sangue.

O processo pelo qual uma célula se reproduz e origina células-filhas é denominado divisão celular. Neste caso, dividir significa duplicar, pois as novas células formadas crescem e tornam-se idênticas à células original. A divisão celular é a maneira pela qual organismo unicelulares se reproduzem e as células dos organismos multicelulares se multiplicam, possibilitando o crescimento. Cada um de nós já foi uma única células, a partir da qual surgiram, por divisões celulares sucessiva, as dezenas de trilhões de células que formam nosso corpo.

Nossos organismo multicelulares adultos, há células que se dividem continuamente, como as de base da epiderme e as da medula óssea vermelha, e outras que nunca se dividem, como a maioria das células nervosas e musculares. Certos tipos de células, embora normalmente não se dividam, podem readquirir a capacidade de divisão se necessário. Por exemplo, células de nossa pele denominadas fibroblastos voltam a se dividir quando ocorre um ferimento, promovendo sua cicatrização.

O conceito de ciclo celular

A divisão da célula faz parte do que os biólogos denominam ciclo celular, período que se inicia com o surgimento da célula, a partir da divisão de uma célula preexistente, e termina quando ela se divide em duas células-filhas.

O citologistas dividem o ciclo celular em duas etapas principais: divisão celular e interfase. A divisão celular compreende a mitose e a citocinese. Em geral, a mitose e a citocinese duram menos de 1 hora, o que corresponde a cerca de 5% da duração total do ciclo celular de células que se multiplicam ativamente. Nos 95% do tempo restantes, a célula permanece em interfase, definida como o período  entre duas divisões celulares consecutivas.

A interfase

Durante a interfase, os filamentos cromossômicos permanecem descondensados no interior do núcleo, constituindo a cromatina. É nesse período que o DNA cromossômico está em plena atividade, produzindo moléculas de RNA com instruções para síntese de proteínas. É também durante a interfase  que a célula cresce e que as moléculas de DNA dos cromossomos se duplicam, preparando a célula para a próxima divisão.

Com base no período em que os cromossomos se duplicam, a interfase é subdividida em três fases: G1, que antecede a duplicação do  DNA cromossômico; S, período em que o DNA cromossômico está sendo duplicado; G2, que sucede a duplicação cromossômico. A sigla S deriva da palavra inglesa synthesis, em referência à síntese de DNA; durante a fase S, a quantidade de DNA no núcleo é duplicada. As siglas G1 e G2 derivam da palavra inglesa gap (intervalo) e indicam os momentos anterior (G1) e posterior (G2) à síntese de DNA.

Considerando um ciclo celular de 24 horas, a célula passaria a maior parte desse ciclo em interfase, sendo entre 9 e 11 horas em G1, entre 8 e 10 horas em S (duplicando os cromossomos) e entre 4 e 5 horas em G2. Como já mencionamos, a divisão celular ocupa um tempo relativamente curto do ciclo, entre 30 minutos  e uma hora.

No inicio  do desenvolvimento embrionário da maioria dos animais, os ciclos celulares são muitos curtos; as células quase não crescem, dividindo-se em ritmo acelerado para gerar as novas células do embrião. Nestas, a interfase reduz-se praticamente à fase S, que é mais curta que nas células adultas, ou seja, os cromossomos duplicam-se com mais rapidez.

A frequência das divisões celulares varia com o tipo e o estado fisiológico das células. Por exemplo, células de nosso duodeno dividem-se a cada 24 horas, enquanto células de nosso esôfago dividem-se semanalmente. A maioria das células nervosas e musculares adultas nunca se divide. Células como as do fígado, dos rins e do pulmões só voltam a se dividir para reconstruir partes lesadas.

Células que se dividem com pouca frequência podem ingressar em uma fase denominadas G0 (G zero). Se a célula não encontra todos os fatores necessários para passar á fase S, ao atingir determinado ponto da fase G1, denominado "ponto de checagem", ela entra em G0: seu  metabolismo continua normal, mas aa divisão celular é bloqueada. Em determinadas situações, a célula pode ser estimulada a reingressar na fase G1 e volta a se dividir. A maioria de nossas células nervosas permanece na fase G0 até ser estimulada a reparar danos cousados por ferimentos, por exemplo.

Divisão celular

Mitose

Eventos da divisão celular

O processo de divisão da célula apresenta dois momentos: a duplicação do núcleo, em que se formam dois núcleos-filhos, e a divisão do citoplasma, que completa a divisão celular. A duplicação do núcleo é a mitose e a divisão citoplasmática é a citocinese. Apesar dessa distinção, é comum utilizar-se o termo mitose como sinônimo do processo completo d e divisão celular das células eucarióticas.

A mitose é um processo contínuo, com duração entre 30 e 60 minutos, em que uma célula acaba por se transformar em duas células-filhas. Ao longo da mitose há eventos marcantes, que foram escolhidos pelos cientistas para caracterizar quatro fases no processo. As fases da mitose são denominadas, em sequência: prófase, metáfase, anáfase e telófase. Alguns consideram uma fase entre a prófase e a metáfase, a prometáfase, mas o uso desses termo geralmente é restrito aos especialistas.

                                           

O termo mitose deriva da palavra grega mitos, que significa "tecer com fios" e se refere ao fato de que os filamentos cromossômicos se enrolam sobre si mesmos no decorrer da divisão celular, tornando-se progressivamente mais condensados e, portanto, mais visíveis ao microscópio óptico. Antes do inicio da divisão, ou seja, na interfase, os cromossomos estão totalmente descondensados e, nessa configuração, eles são tão finos que podem ser visualizados individualmente ao microscópio óptico. Foi exatamente por isso que se empregou, originalmente, o termo cromatina de fato correspondia a um conjunto de filamento individualizados, os cromossomos. 

 Fases da Mitose

* Prófase

Durante a prófase, a primeira fase da mitose, os cromossomos se condensam, acarretando o desaparecimento dos nucléolos, o fuso acromático começa a se formar e a carioteca se desfaz, dispersando os componentes nucleares no citoplasma.

                                                             

* Metáfase

A metáfase sucede a prófase e seu inicio é marcado pela desagregação da carioteca e liberação dos cromossomos, já altamente condensados, no citoplasma. Desde a interfase, cada cromossomo encontra-se duplicado, constituído por duas cromátides-irmãs mais intimante unidas na região do centrômero. Apenas na metáfase, porém, essa constituição cromossômica torna-se visível, graças ao alto grau de condensação.

Cada cromátide possui seu próprio cinetócoro, uma estrutura proteica localizada na região do centrômero e que tem afinidade pelas fibras do fuso. Em determinado momento, microtúbulos que partem dos centrossomos "fisgam" os cromossomos, capturando-os pelos cinetócoro.

Quando cinetócoro de uma cromátide é capturado por microtúbulos ligados a um dos polos na células, o cinetócoro da cromátide-irmã volta-se automaticamente para o polo oposto. Isso permite que ele seja capturado por microtúbulos desses polo e, assim, as cromátides-irmãs de cada cromossomos prendem-se a polos opostos da célula.

Os microtúbulos que ligam cromátides-irmãs a  polos celulares opostos, chamados de microtúbulos cromossômicos, começam a se encurtar tensionando o centrômero. O equilíbrio entre as tensões dos microtúbulos de lados opostos leva os cromossomos para a região mediana da célula, fazendo com que fiquem a meio caminho entre os polos celulares, ou seja, no plano equatorial da célula. O conjunto de cromossomos estacionados na região mediana da célula é denominado placa metafásica, ou placa equatorial. O termo da metáfase refere-se justamente ao fato de os cromossomos se alinharem no "meio"da célula

                                                             

* Anáfase

A anáfase é a fase em que as cromátides-irmãs se separam, puxadas para opostos pelo encurtamento dos microtúbulos do fuso. Esse encurtamento ocorre pela liberação de moléculas de tubulina nas extremidades dos microtúbulos associadas ao cinetócoro.

                                                             

* Telófase

Na telófase, à medida que os cromossomos se descondensam, bolsas membranosas prendem-se a eles e fundem-se entre si, reconstituindo as duas membranas da carioteca. Simultaneamente, a lâmina nuclear reconstitui-se e os componentes dos poros nucleares, que estavam dispersos no citosol, distribuem-se entre as bolsas membranosas. Estas por sua vez, se fundem, reconstituindo os poros  nucleares. Finalmente, os nucléolos reaparecem, pois, com a descondensação das regiões cromossômicas organizadoras do nucléolo  a produção de RNA ribossômico é retomada.

Durante a organização dos dois novos núcleos, os microtúbulos do fuso mitótico provas progressivamente desagregam-se e inicia-se a citocinese, que levará à formação de duas novas células. Cada uma deles terá um centrossomo, a partir do qual será reorganizado o citoesqueleto típico da célula em interfase.

A mitose origina células-filhas com mesmo número e mesmo tipos d cromossomos da célula-mãe. Portanto, quando uma célula diploide sofre mitose, formam-se duas células diploides. Caso a célula-mãe não seja haploide, a mitose originará duas células-filhas haploides.

                                                     

Citocinese

O processo de divisão do citoplasma, ao final da mitose, é chamado de citocinese. Nas células animais e de protozoários, a citocinese ocorre pelo estrangulamento da célula na região equatorial, causado por um anel de filamentos contráteis. Esses filamentos, constituídos por moléculas da actina e de miosina, formam uma espécie de cinta que comprime progressivamente a região equatorial da célula até parti-la em duas. Por iniciar na periferia, avançando para o centro da célula, esse tipo de divisão citoplasmática é chamado de citocinese centrípeta.

Nas células das plantas, a presenças da parede celulósica impossibilita o estrangulamento, e a citocinese é totalmente diferente da de uma célula animas. Ao final da telófase, resta na região  mediana da célula vegetal um conjunto de microtúbulos provenientes do fuso em desagregação, dispostos paralelamente ao eixo da célula. Esse conjunto de microtúbulos, denominado fragmoplasto, orienta a deposição de bolsas membranosas com pectina, originadas no complexo golgiense. Essas bolsas fundem-se umas às outras uma placa na região mediana da célula, que cresce pela agregação de novas vesículas golgiense em suas bordas, até encostar na parede celulósica, separando então as duas células-filhas. A divisão do citoplasma das células vegetais, pelo fato de ocorrer do centro para a periferia, recebe o nome de citocinese centrípeta.

                                       

Meiose

O termo meiose deriva da palavra grega meíosis, que significa diminuição, e refere-se ao fato de essa divisão levar à redução, pela metade, do número de cromossomos nas células-filhas. O número cromossômico é reduzido na meiose devido à ocorrência de uma única duplicação de cromossomo seguido de duas divisões nucleares: a meiose I e a meiose II. Na meiose, a partir de uma célula, formam-se quatro células-filhas, cada uma com metade do número de cromossomos originalmente presente na célula-mãe.

Tanto a meiose I como a meiose II são dividas em quatro fases, nas quais ocorrem eventos semelhantes aos da mitose; por isso, elas recebem os mesmos nomes. A meiose I é dividida em prófase I, metáfase I, anáfase I e telófase I, e a meiose II em prófase II, metáfase II, anáfase II e telófase II.

Nas prófases I e II, ocorre condensação dos cromossomos; nas metáfases I e II, eles se ligam aos  microtúbulos do fuso e se dispõem na região equatorial da célula; nas anáfases I e II, os cromossomos migram para polos opostos da célula, nas telófases I e II, eles se descondensam e formam núcleos-filhos.

* Prófases

A prófase I é longa e complexa e, por isso, foi subdividida em cinco subfases:

Leptóteno: visualização dos cromômeros

No leptóteno, tem inicio a condensação dos cromossomos. Eles tornam-se visíveis ao microscópio óptico como fios longos e finos, pontilhados de grânulos denominados cromômeros, nos quais o grau de condensação é maior que no resto do filamento cromossômico.

Zigoteno: emparelhamento cromossômico

Apesar de ainda não se compreender inteiramente o mecanismo de emparelhamento dos cromossomos homólogos, sabe-se que ele envolve a formação de uma estrutura proteica chamada complexo sinaptonémico. As proteínas dom complexo formam um eixo central e duas barras laterais que se associam aos cromossomos homólogos, unido-os. 

Paquiteno: formação dos bivalentes

Na fase de paquiteno, ocorrem quebras nas cromátides de cromossomos homólogos emparelhados, logo seguidas por soldaduras de reparação. Entretanto, a soldadura dos fragmentos cromossômicos muitas vezes dá-se em posição trocada: uma cromátide se solda ao fragmento de sua homóloga e vice-versa. Esse fenômeno leva à troca de pedaços entre cromossomos homólogos e é chamado de permutação, ou Crossing-over.

Diploteno: visualização dos quiasmas

A fase de diploteno recebe esse nome porque cada um dos cromossomos homólogos, que agora começam a separar, pode ser reconhecido como constituído por duas cromátides. A separação dos cromossomos homólogos ocorre porque o complexo sinaptonémico, que os mantinha unidos, desorganiza-se nessa fase da prófase I. As cromátides-irmãs, entretanto, continuam presas entre si por meio das coesinas.

Diacinese: terminalização dos quiasmas

A diacinese recebe esse nome porque nessa etapa os cromossomos homólogos concluem seu movimento de separação, iniciado no diploteno. Eles permanecem unidos apenas pelos quiasmas, que parecem deslizar para as extremidades dos bivalentes, fenômenos conhecidos como terminalização dos quiasmas. Na diacinese, devido ao estado de avançadas condensação cromossômica, os nucléolos desapareceram. Ao final dessa fase, a carioteca desintegra-se e os pares de homólogos, ainda associados pelos quiasmas, espalham-se no citoplasma, marcando o final da prófase I.

* Metáfase I

A metáfase I é uma fase em que os pares de cromossomos homólogos prendem-se ao fuso acromático, que se originou durante a prófase I, e dispõem-se na região equatorial da célula. Entretanto, há uma diferença fundamental entre a metáfase da meiose I e a metáfase da meiose. Nesta última, cada cromossomo duplicado prende-se a microtúbulos de ambos os polos, de modo que suas cromátides-irmãs ficam unidas a polos opostos da célula. Na metáfase da meiose I, por outro lado, cada cromossomos duplicado prende-se a microtúbulos provenientes de apenas um dos polos, enquanto seu homólogo prende-se a microtúbulos do polo oposto.

O encurtamento dos microtúbulos faz com que os cromossomos homólogos comecem a ser puxados para polos opostos da célula, mas eles não se separam imediatamente, pois os pedaços trocados na permutação ainda continuam unidos a suas cromátides originais por meio das coesinas.

*Anáfase I

Na anáfase I, cada cromossomos de um par de homólogos, constituídos por duas cromátides unidas pelo centrômero, é puxado para um dos polos da célula. Nessa fase, as coesinas são totalmente degradadas e os quiasmas desaparecem

* Telófase I

Na telófase I, os cromossomos, já separados em dois lotes, um em cada polo da célula, passam a se descondensar. O fuso acromático se desfaz, cariotecas se reorganizam e os nucléolos reaparecem. Surgem, assim, dois novos núcleos, cada um deles com metade do número de cromossomos presentes no núcleo original. Cada cromossomo, entretanto, ainda está constituindo por duas cromátides unidas pelo centrômero.

*Citocinese I

Geralmente , logo após a primeira divisão meiótica se completar, ocorre a citocinese I, resultando na separação de duas células-filhas, que logo iniciam a meiose II. Durante o breve período entre a meiose I e a meiose II, os centrossomos se duplicam em cada uma das célula-filhas recém-formadas.

* Meiose II

Na meiose II, os cromossomos associam-se ao fuso acromático formando durante a prófase II, alinhando-se no plano equatorial da célula. Os microtúbulos do fuso puxam as cromátides-irmãs para polos opostos, como na mitose, marcando o inicio da anáfase II. Quando os cromossomos-irmãos chegam aos polos das células, termina a anáfase e tem inicio a telófase II. Nessa fase, os cromossomos se descondensam, os nucléolos reaparecem e as cariotecas se organizam, completando, assim, a segunda divisão meiótica. Em seguida, o citoplasma se divide e surgem duas células que passou pela segunda divisão da meiose.